A bioequivalência é um dos pilares para a aprovação de medicamentos genéricos. Neste texto, explicamos o que esse conceito representa (e o que não representa), como os testes são realizados e quais critérios regulatórios são considerados.
O lançamento de um medicamento genérico envolve um processo regulatório rigoroso. O período entre o desenvolvimento analítico até a comercialização dura, em média, de 4 a 6 anos. Pode parecer muito tempo, porém é consideravelmente mais rápido do que os 10 a 15 anos envolvidos no desenvolvimento ‘do zero’ de um novo medicamento. Além disso, é mais econômico: estima-se que os custos para criar um genérico sejam de 80 a 85% menores do que o original.
Um dos principais motivos que explicam esses benefícios é que os genéricos não precisam passar por extensos e custosos testes pré-clínicos e testes clínicos em larga escala, cuidadosamente desenhados a fim de comprovar a segurança do tratamento e sua eficácia, e que envolvem centenas de pacientes, monitorados ao longo de um longo período. Todos estes passos já foram realizados, anteriormente, pelo medicamento ‘original’, utilizado como referência. Para o genérico, o desafio é comprovar que ele ‘funciona’ como o original – isto é, que o princípio ativo é absorvido, distribuído e eliminado pelo organismo da mesma forma que o medicamento referência.
A comprovação destas correlações é a missão dos testes de bioequivalência, que acabam se tornando, por isso mesmo, uma das principais razões que explicam o sucesso dos genéricos.
CONSUMO DE GENÉRICOS NO BRASIL
Segundo a Associação Brasileira das Indústrias de Medicamentos Genéricos e Biossimilares (PróGenéricos):
- Em 2023, os genéricos representaram mais de 70% das prescrições médicas no país.
- Cerca de 1 bilhão de caixas de genéricos foram comercializadas.
- A economia gerada aos consumidores em 10 anos ultrapassa R$ 250 bilhões.
COMPREENDENDO A BIOEQUIVALÊNCIA
A bioequivalência é um estudo clínico realizado, em geral, com participantes saudáveis, cujo objetivo é demonstrar que dois medicamentos (candidato a genérico e seu medicamento de referência) apresentam o mesmo comportamento no organismo quando administrados nas mesmas condições. Isso significa que ambos devem ser absorvidos, distribuídos e eliminados de forma semelhante, atingindo concentrações semelhantes no sangue e no mesmo intervalo de tempo. Em termos simples, comprovar a bioequivalência é atestar que o candidato a medicamento genérico terá eficácia e segurança equivalentes às do medicamento original.
Por exemplo: se, para ter efeito terapêutico, espera-se que o princípio ativo de um medicamento referência atinja determinada concentração X na corrente sanguínea após um tempo Y, o medicamento genérico deverá apresentar concentração X e tempo Y semelhantes, com baixa variação. Com isso, na prática, ambos os medicamentos ‘funcionariam’ da mesma maneira.
Em termos mais técnicos, a bioequivalência é determinada comparando-se parâmetros-chave farmacocinéticos, como concentração de um medicamento na corrente sanguínea (Cmax), o tempo envolvido até atingir esta concentração (Tmax) e a área sob a curva concentração-tempo (AUC).
O QUE NÃO É BIOEQUIVALÊNCIA
Por ser um dos conceitos mais relevantes envolvidos nos estudos de medicamentos genéricos, ainda é comum encontrarmos informações incorretas e incompreensões relacionadas ao termo ‘bioequivalência’. Vamos discutir rapidamente algumas das mais importantes e esclarecer pontos que costumam gerar dúvidas.
“Bioequivalentes não são idênticos”
Bioequivalência não significa que o genérico seja “idêntico ao de referência” em sua formulação. Os excipientes (substâncias inativas) podem ser diferentes, desde que não comprometam a absorção e a eficácia do medicamento.
Genérico pode ter pelo menos 80% da eficiência de um original?
Existe alguma confusão com relação à variabilidade comparativa permitida entre um medicamento-referência e um genérico. Isso porque, naturalmente, espera-se que, nos testes farmacocinéticos, os resultados de um genérico e de um medicamento original não sejam 100% idênticos – ou seja, alguma variação é esperada, tanto por conta das formulações diferentes quanto das inúmeras variáveis que entram em jogo quando são realizados experimentos com humanos. Mas quanta variação é permitida? Estes parâmetros são minuciosamente controlados pelas agências regulatórias e formam o padrão pelo qual um genérico é considerado bioequivalente. Podemos utilizar a regra da FDA (US Food and Drug Administration) norte-americana – uma das mais estritas nesse quesito – como referência.
Segundo a agência regulatória, os resultados dos testes farmacocinéticos devem ter um intervalo de confiança de 90% entre 0.8 e 1.25. Os genéricos aprovados apresentam desempenho muito parecido ao original, com margens de variação mínimas.
COMO É FEITO UM ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA
Os estudos de bioequivalência são iniciados após a comprovação de que um medicamento genérico possui a equivalência farmacêutica e, seguem as seguintes etapas:
1. Elaboração do protocolo
Documento que descreve os objetivos do estudo, o delineamento (desenho), a metodologia analítica e estatística, o cálculo do tamanho da amostra (N), o cronograma de coleta do material biológico, além dos critérios de elegibilidade (inclusão e exclusão).
O protocolo deve ser submetido à avaliação do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) e, dependendo da natureza do estudo, também à Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), conforme regulamentação vigente.
2. Recrutamento de participantes
Após a aprovação ética, inicia-se o recrutamento e a seleção dos participantes da pesquisa (indivíduos saudáveis), por meio de consultas com equipe de enfermagem e equipe médica, além da realização de exames laboratoriais e cardiológicos para avaliação do estado de saúde dos voluntários.
3. Condução clínica
Os participantes assinam o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), são internados e recebem as formulações Teste e Referência. Durante o estudo, são realizadas as coletas de material biológico (normalmente sangue) e feito o monitoramento contínuo da segurança e do bem-estar dos voluntários.
4. Etapa analítica
Desenvolve-se e valida-se um método bioanalítico de alta sensibilidade, geralmente utilizando espectrometria de massas acoplada à cromatografia líquida (LC-MS/MS), para quantificar as concentrações do fármaco presente nas amostras biológicas coletadas dos participantes.
5. Análise estatística dos dados farmacocinéticos
Os resultados das análises são processados para obtenção dos parâmetros farmacocinéticos (Cmax, Tmax, AUC, entre outros), que são avaliados estatisticamente conforme os critérios definidos pela ANVISA. Com base nesses dados, determina-se se os medicamentos são bioequivalentes ou não.
6. Submissão dos dados à autoridade regulatória
São elaborados os relatórios clínicos, bioanalítico, estatístico e final, que compõem o dossiê técnico-regulatório da indústria farmacêutica. Esse material é submetido à avaliação da ANVISA e, se aprovado, autoriza o registro e a comercialização do medicamento como genérico.
TESTES LOCAIS, PADRÕES GLOBAIS
FDA (EUA)
A FDA norte-americana foi a agência regulatória pioneira na definição dos parâmetros de bioequivalência, ainda nos anos 1980.
Requer submissão via ANDA (Abbreviated New Drug Application) e os estudos devem ser conduzidos com alto rigor técnico e respeitar as diretrizes de Boas Práticas Clínicas (GCP). Os dados são avaliados estatisticamente com base nos intervalos estabelecidos (80-125%).
EMA (União Europeia)
Na Europa, a European Medicines Agency (EMA), por exemplo, adota critérios semelhantes, mas com especificidades, como a exigência de estudos em jejum e alimentados. Os estudos devem seguir a diretriz CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1.
ANVISA (Brasil)
Desde a Lei dos Genéricos (nº 9.787/1999), a ANVISA exige estudos de bioequivalência para o registro. A agência publica guias técnicos, exige execução por Centros de Pesquisa e laboratórios certificados, e realiza inspeções técnicas e análise criteriosa dos dados.
Com o avanço tecnológico e a expansão do mercado da saúde, existe um movimento na direção da internacionalização dos parâmetros que definem a bioequivalência (um processo também conhecido como ‘harmonização global’ dos testes). De certa forma, pode-se dizer que parte deste caminho já foi percorrida: hoje, testes de bioequivalência realizados de forma rigorosa, via métodos analíticos modernos e com forte controle de qualidade, têm grandes chances de serem aceitos por diferentes agências regulatórias.
BIOEQUIVALÊNCIA NA PRÁTICA: O EXEMPLO DA SYNVIA
Fundada em 2005 a Synvia se consolidou como referência nacional na condução de estudos clínicos de bioequivalência. Ao longo de duas décadas de atuação, já foram realizados mais de 1.600 estudos clínicos e o laboratório bioanalítico processa mensalmente mais de 100.000 amostras.
Esses números refletem não apenas a infraestrutura robusta da empresa, mas principalmente a grande expertise técnica e o elevado nível de experiência de seu time multidisciplinar, composto por profissionais altamente qualificados em todas as etapas da pesquisa.
A excelência da Synvia é resultado da integração e competência de diferentes áreas:
- Time Comercial e de Viabilidade Técnico-Científica: responsável pela prospecção de projetos, análise de artigos científicos, estudos de normas regulatórias, realização de SATs e alinhamentos com a ANVISA. Este time desempenha papel fundamental na viabilidade e inovação em novos estudos.
- Time Científico e Regulatório: elabora os protocolos clínicos e relatórios finais, além de conduzir toda a tramitação regulatória junto aos órgãos competentes como CEP, CONEP e ANVISA, garantindo conformidade com os requisitos éticos e científicos.
- Equipe de Captação: atua na triagem e recrutamento de participantes de pesquisa, assegurando uma base diversificada e qualificada de participantes de pesquisa.
- Etapa Clínica: conduz o estudo com precisão e cuidado, considerando as particularidades de cada molécula e garantindo o cumprimento rigoroso dos procedimentos estabelecidos.
- Etapa Analítica: desenvolve e valida os métodos bioanalíticos para quantificação das amostras biológicas, utilizando equipamentos de última geração.
- Equipe de Estatística: apoia o delineamento dos estudos, realiza o tratamento dos dados e conduz análises estatísticas com rigor técnico, assegurando a confiabilidade e a interpretação dos resultados.
Além dessas áreas, diversos outros departamentos participam ativamente do processo de desenvolvimento dos estudos, cada um com seu papel estratégico, seja de forma direta ou indireta. É essa sinergia entre as equipes que garante a robustez dos dados e o avanço contínuo das pesquisas em medicamentos de uso humano.
A Synvia possui o maior parque analítico da América Latina
Com mais de 500 métodos bioanalíticos validados, o parque tecnológico da Synvia conta com equipamentos de ponta, como: LC-MS/MS, GC-FID, ICP-MS, LC-FL, LC-DAD, GC-MD/MS, ICP-OES, UV-VIS, além de dissolutores e aparatos I e II. Essa infraestrutura permite a geração de dados com elevado grau de confiabilidade, compatíveis com os padrões exigidos por agências regulatórias nacionais e internacionais.
As equipes especializadas na padronização de dados e elaboração de relatórios regulatórios têm expertise na submissão de dossiês não apenas para a ANVISA, mas também para agências de outros países da América Latina e da Europa (como a EMA), reforçando sua presença global.
Estrutura clínica especializada
Outro diferencial da Synvia é sua capacidade de recrutamento e gestão de participantes de pesquisa. Com 162 leitos dedicados para internação, atendimento 24×7, monitoramento ambulatorial e triagem de mais de 5.000 participantes por mês, a empresa já contou com mais de 30.000 voluntários ao longo de sua trajetória.
MEDICAMENTOS MAIS ACESSÍVEIS E SEGUROS
A bioequivalência é uma ferramenta científica essencial para garantir que medicamentos genéricos possam substituir com segurança os medicamentos de referência. Seu desenvolvimento histórico, consolidação nas principais agências reguladoras e constante evolução tecnológica refletem o compromisso com a saúde pública e o acesso a tratamentos eficazes.
Para informações adicionais e detalhamentos:
- Andrade C. Bioequivalence of generic drugs: a simple explanation for a US Food and Drug Administration requirement. J Clin Psychiatry. 2015 Jun;76(6):e742-4. doi: 10.4088/JCP.15f10094. PMID: 26132680.
- EMA. Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Doc. Ref.: CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.
- Ja Hye Myung. Introduction of Bioequivalence for Generic Drug Products. U.S. Food and Drug Administration, 2022.
- Midha KK, McKay G. Bioequivalence; its history, practice, and future. AAPS J. 2009 Dec;11(4):664-70. doi: 10.1208/s12248-009-9142-z. Epub 2009 Oct 6. PMID: 19806461; PMCID: PMC2782076.
- EMA. Guideline on the Investigation of Bioequivalence, CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1.
- FDA. Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs.
- ANVISA. Guia de Estudos de Bioequivalência, 2021.
- PróGenéricos. Relatórios de mercado, 2023.
