As nitrosaminas foram identificadas em 2018 em medicamentos extremamente populares, gerando uma onda global de recalls e novas normas regulatórias. Entenda como a tecnologia permite o controle de produção e a prevenção da contaminação por estes compostos tóxicos.
Desde 2018 – e, especialmente, nos últimos 02 anos –, o controle sobre a presença das nitrosaminas em medicamentos aumentou no Brasil e em todo o mundo. Tóxicos e potencialmente carcinogênicos, estes contaminantes podem ser gerados em diversas etapas do processo produtivo, algumas delas nem mesmo conhecidas até pouco tempo atrás.
Entenda neste texto o que são as nitrosaminas, como elas foram identificadas, quais os seus efeitos na saúde, por que e como elas podem ser formadas, quais são as regras vigentes no momento e como a Synvia Labs garante a conformidade regulatória por meio de análises químicas avançadas, que controlam a presença desses compostos e garantem a segurança dos medicamentos à população.
Nitrosaminas: O susto de 2018
O começo desta conversa está em 2018. Nesse ano, a Agência Europeia de Medicamentos (EMA, na sigla em inglês) e o Instituto Federal de Medicamentos e Equipamentos Médicos (BfArM) da Alemanha identificaram, de forma espontânea e inesperada, a presença de Nnitrosodimetilamina (NDMA) no princípio ativo valsartana, produzido pela farmacêutica chinesa Zhejiang Huahai Pharmaceuticals.
A valsartana é a base de diversos medicamentos genéricos comercializados na Europa, e acredita-se que a contaminação por NDMA foi resultante de mudanças no processo produtivo do insumo.
A NDMA faz parte do grupo das nitrosaminas, compostos bastante conhecido pela Ciência. As nitrosaminas são extremamente comuns no meio ambiente. Estão presentes, em concentrações diminutas, em alimentos (são componentes naturais de vegetais frescos, por exemplo), na água, em laticínios e em carnes processadas e defumadas. Acredita-se que o consumo de pequenas quantidades não representa um risco para a saúde.
Todavia, a NDMA é considerada uma impureza na produção farmacológica, dado o potencial carcinogênico em humanos (quando há uso contínuo e de longa duração). Estudos científicos conduzidos com animais mostraram alta toxicidade e potencial de aumento dos riscos do desenvolvimento de câncer pelas N-nitrosaminas, especialmente no fígado.
As N-nitrosaminas na saúde
As N-nitrosaminas são conhecidas há várias décadas. Eram utilizadas, inicialmente, em diversas aplicações industriais, especialmente na produção de borracha e pesticidas. Já se sabia, desde então, que eram altamente tóxicas. Em 1956, estudos mostraram o potencial carcinogênico em ratos, e com isso aumentou a atenção aos efeitos na saúde humana.
Estudos subsequentes identificaram mais de 270 nitrosaminas com potencial carcinogênico, mutagênico e genotóxico em animais.
Quando a contaminação das sartanas por NDMA foi identificada, a EMA estimou que o uso diário dos medicamentos contendo nitrosaminas, durante 05 anos seguidos, poderia causar câncer em 01 pessoa a cada 6.000. Trata-se de um índice de 0.017% – menor do que a probabilidade geral de uma pessoa ter câncer ao longo da vida, mas ainda assim preocupante por ser um ‘fator adicional’ de risco.
As medidas de segurança adotadas para controle das nitrosaminas visam à proteção a longo prazo da população, assim como para garantir que os medicamentos auxiliem a saúde e não tragam malefícios adicionais.
A partir desse resultado, e considerando-se o risco potencial à saúde da população, a EMA voltou o escopo de suas análises para outros medicamentos baseados em sartanas. A má notícia é que outras impurezas da mesma classe das nitrosaminas (como a Nnitrosodietilamina (NDEA), a N-nitrosodiisopropilamina (NDIPA) e a N-nitrosometil-n butilamina (NMBA)) foram encontradas em vários medicamentos, provenientes de fabricantes diversos, principalmente da Índia e da China. Medidas imediatas passaram a ser aplicadas a fim de remover estes compostos das formulações e compreender de que maneira ocorreu a contaminação.
Como as Nitrosaminas são formadas e contaminam a produção de medicamentos?
Desde a descoberta de que nitrosaminas podiam ser formadas durante o processo de síntese dos medicamentos, uma ampla série de estudos – conduzidos especialmente na Europa – buscou determinar em qual ponto do processo produtivo isto poderia ocorrer.
Usualmente, estes compostos são formados quando aminas secundárias ou terciárias reagem com ácido nítrico, um componente instável, mas que pode ser gerado a partir de reações de nitritos em condições ácidas.
Ainda existem dúvidas em aberto, porém hoje acredita-se que o uso de certos solventes, reagentes e a contaminação cruzada nas instalações de produção possam ser possíveis causas. Até mesmo o reuso de materiais e de solventes foi apontado como possível fator de contaminação, já que processos de limpeza podem resultar na formação de nitrosaminas, particularmente em indústrias que não seguem controles de qualidade extremamente rígidos, incluindo higienização de equipamentos entre um processo e outro.
Anos 2020: Aperta o controle das Nitrosaminas
Em junho de 2020, novas guias e orientações da EMA foram publicadas, a fim de ampliar o monitoramento sobre a presença de nitrosaminas em medicamentos. A documentação determinava as estratégias de fabricação e de controle de qualidade que deveriam ser adotadas pelas indústrias farmacêuticas. Isso resultou em recalls globais de medicamentos potencialmente contaminados.
A ANVISA não demorou para atuar. Assim que o relatório de EMA e de outras agências internacionais de controle de medicamentos foi emitido, houve intensa comunicação entre as partes, a fim de compreender como a contaminação ocorreu e o que fazer para reduzir os riscos potenciais à saúde. Dezenas de empresas farmacêuticas e mais de uma centena de medicamentos comercializados no Brasil foram avaliados nos meses subsequentes.
Em 2022, a ANVISA determinou o recolhimento de diversos lotes de medicamentos com princípios ativos baseados nas sartanas (como a losartana, valsartana, candesartana, olmesartana e irbersartana), muito utilizados no tratamento de hipertensão arterial e na prevenção de problemas cardiovasculares.
A orientação da ANVISA era a de que os usuários dos medicamentos afetados pela contaminação prosseguissem com os tratamentos, já que os benefícios em muito suplantavam os malefícios (ainda mais lembrando-se que o potencial das NDMAS causarem câncer é relacionado ao uso prolongado). Porém, a agência orientava para que conversassem com o médico e buscassem trocar os medicamentos de lotes comprometidos por outros mais seguros, com os mesmos princípios ativos e concentração. Em nota, a ANVISA afirmou que “nossa preocupação é com a contaminação de medicamentos, porque estes não devem trazer risco adicional aos pacientes que os consomem (…) uma vez que esses medicamentos devem ser tomados diariamente, e muitas vezes, pelo resto da vida do paciente”.
Ainda no mesmo ano, a agência suspendeu a importação do insumo farmacêutico ranitidina, também por detecção de contaminação por NDMA, identificada pela Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos. Desta vez, o composto foi encontrado na ranitidina fabricada pela Saraca Laboratories Limited, empresa indiana. Segundo a FDA, os níveis de NDMA eram baixos, similares aos encontrados naturalmente em alimentos, porém exigiam atenção dado o potencial carcinogênico.
A ranitidina é um componente extremamente conhecido no mundo médico e farmacêutico, considerado de perfil seguro, utilizado no tratamento de problemas estomacais.
Brasil: Entra em vigor a RDC 677/2022 (e o que isso representa para a indústria farmacêutica)
Em 2022, a ANVISA publicou a Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 677/2022 sobre controle de nitrosaminas em insumos farmacêuticos ativos (IFAs) e medicamentos. A Resolução endureceu o controle sobre a presença destes compostos em formulações, reunindo recomendações e estratégias de cálculos de limites de concentrações aceitáveis.
Além disso, a agência atuou na implementação de novos processos de qualificação de fornecedores, em testes de segurança de insumos farmacêuticos e na adoção de normas mais rígidas de controle e fabricação. Confira a seguir os principais pontos da Resolução:
• Análise de risco de formação de nitrosaminas: a RDC 677/2022 exige que as empresas farmacêuticas realizem uma análise detalhada de risco para identificar potenciais fontes de nitrosaminas durante a fabricação de seus produtos. Isso inclui revisão de matérias-primas, dos processos de síntese, do uso de solventes e até mesmo das embalagens que poderiam contribuir para a formação dessas impurezas.
• Controle rigoroso do processo produtivo: as empresas precisam estabelecer controles rigorosos para mitigar ou eliminar a presença de nitrosaminas, o que pode envolver mudanças nos processos de fabricação, seleção de novos fornecedores ou modificação de fórmulas.
• Alinhamento a normas internacionais: a RDC 677/2022 também alinha as exigências brasileiras com as diretrizes internacionais sobre nitrosaminas, especialmente aquelas emitidas por autoridades regulatórias como a FDA (Estados Unidos) e a EMA (União Europeia). Isso facilita a harmonização regulatória e pode simplificar a exportação de medicamentos produzidos no Brasil.
Synvia Labs: Tecnologia e expertise na avaliação da segurança de medicamentos
MEDICAMENTOS O “susto” com as nitrosaminas contaminando medicamentos de 2018 gerou uma maior conscientização sobre a necessidade de monitoramento da presença dessas impurezas e impulsionou a atualização das diretrizes regulatórias globalmente, com foco na prevenção e no controle da presença de contaminantes em medicamentos.
Havia um temor, plenamente justificável e que acende o sinal de alerta até hoje nas agências regulatórias, de que possivelmente o caso das nitrosaminas não fosse único – ainda mais considerando-se que o processo produtivo de medicamentos está vinculado a uma cadeia global de fornecedores e que nem sempre há controle de qualidade fino sobre cada etapa do processo de produção.
tualmente, medidas que garantam a integridade de medicamentos são essenciais e aplicadas com rigor crescente. E é neste ponto que a experiência, as tecnologias e o expertise profissional da Synvia Labs destacam-se no mercado.
A Synvia Labs é uma empresa líder no setor farmacêutico pela sua infraestrutura robusta e equipe técnica altamente especializada. Com mais de 15.000 m² de área laboratorial e equipamentos de última geração, como cromatógrafos gasosos e líquidos acoplados a espectrômetros de massas (saiba mais a seguir), a empresa oferece serviços completos para detecção e controle de nitrosaminas. Além dos estudos analíticos, fornece suporte à indústria farmacêutica para adequação de processos às novas normas regulatórias.
Tecnologias modernas, para análises minuciosas e precisas
A Synvia Labs utiliza tecnologias analíticas de última geração na análise de compostos químicos e de princípios ativos, para o controle refinado da presença de nitrosaminas e outros contaminantes, mesmo em níveis traço. Com isso, garante a total segurança dos medicamentos produzidos. Dentre elas, destacam-se:
• Cromatografia gasosa (CG): ideal para a análise de nitrosaminas voláteis, utilizando uma técnica avançada para quantificação precisa.
• Cromatografia líquida (CL): utilizada para nitrosaminas não voláteis, essa técnica permite a análise de amostras em solução.
• Espectrometria de massas: a acoplagem da cromatografia à espectrometria de massas permite uma detecção altamente sensível, essencial para quantificar nitrosaminas em níveis traços.
• Fontes de ionização avançadas: tecnologias como ionização por eletronebulização (ESI, Electrospray ionization) e a ionização química por pressão atmosférica (APCI, Atmospheric-pressure chemical ionization) são essenciais para minimizar artefatos e garantir análises precisas.
A descoberta das nitrosaminas em medicamentos resultou em enorme impacto nos processos de controle de qualidade de medicamentos – especialmente em uma época pós-pandemia, quando a atenção com a saúde a médio e longo prazo ganhou destaque.
A tendência é que as exigências regulatórias continuem a evoluir, o que exigirá investimento constante pelas indústrias em tecnologia e desenvolvimento analítico. Isso será sentido em todo o planeta, uma vez que as agências regulatórias trabalham em conjunto na criação de regras e diretrizes de controle de produção. As indústrias que estiverem bem adequadas estarão prontas a oferecer saúde de qualidade não apenas em seus países, mas também para todo o mundo.
Felizmente, a indústria farmacêutica pode contar com tecnologia e experiência para garantir a qualidade de sua produção. Seja na verificação da presença de nitrosaminas, seja no auxílio a adequações técnicas e a padrões regulatórios, a Synvia Labs continuará na vanguarda dos processos de aumento de qualidade dos medicamentos, investindo em novos métodos e tecnologias para atender às demandas sempre em evolução do mercado da saúde. Entre em contato com nossa equipe para mais informações.
Para mais informações:
• Beard JC, Swager TM. An Organic Chemist’s Guide to N-Nitrosamines: Their Structure, Reactivity, and Role as Contaminants. J Org Chem. 2021 Feb 5;86(3):2037-2057. doi: 10.1021/acs.joc.0c02774. Epub 2021 Jan 21. PMID: 33474939; PMCID: PMC7885798.
• Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 677, de 28 de abril de 2022. https://antigo.anvisa.gov.br/documents/10181/6279847/RDC_677_2022_.pdf/39723d56-7fd4-4f1aaf2d-218358d67540
• Informações da EMA sobre nitrosaminas: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatoryoverview/post-authorisation/pharmacovigilance-post-authorisation/referral-procedures-humanmedicines/nitrosamine-impurities
• World Health Organization. Information Note Nitrosamine impurities. https://www.who.int/news/item/20-11-2019-information-note-nitrosamine-impurities
