Indústria farmacêutica: O interesse público sobre a pesquisa clínica nunca esteve tão alto.
Desde os anos da pandemia – quando os processos de desenvolvimento, testagem e validação de vacinas foram discutidos de forma ampla e constante na mídia – até hoje, um momento em que questões tecnológicas, políticas e econômicas têm levado a mudanças rápidas no mercado e na maneira como medicamentos são vistos pela sociedade, a curiosidade do público sobre como funciona a pesquisa clínica, responsável pela promoção da saúde global, só aumenta.
Isso se reflete na vontade de conhecer o “passo a passo” da aprovação de um novo medicamento.
Afinal, como são testados os candidatos a novos medicamentos – de que maneira e por quanto tempo – a fim de garantir eficiência e segurança? Será que existem ‘cobaias’ humanas, pessoas que aceitam receber doses de uma nova droga sem saber, de antemão, o que elas podem causar no organismo? Ou será que existe um processo mais estruturado, envolvendo etapas que paulatinamente devem ser cumpridas, cada uma delas garantindo um pouco mais de informações sobre a molécula em estudo, até formar um corpo robusto de evidências relacionadas à eficácia da nova droga?
Essas são algumas das questões que iremos abordar hoje.
Conhecer quais são as etapas que levam um medicamento das bancadas de testagem dos laboratórios até as prateleiras das farmácias é um processo fascinante, que traz luz a uma indústria cujos detalhes são ainda bastante desconhecidos do grande público, mas que está cada vez mais presente na vida de todos nós.
Em especial, discutiremos o papel de relevância da pesquisa clínica na aprovação de novas drogas – uma metodologia rigorosa e globalmente validada que ajuda a transformar ideias em tratamentos.
PESQUISA CLÍNICA: TORNANDO IDEIAS DE MEDICAMENTOS EM NOVOS TRATAMENTOS
Há um motivo pelo qual a pesquisa clínica é o cerne desta discussão. Afinal, ela representa a ponte que une laboratórios de pesquisa às prateleiras das farmácias.
Por meio de testes e validações rigorosas, baseadas em sólidas evidências científicas e regidas por um amplo compêndio de determinações legais, as inovações no campo farmacológico podem ser validadas como seguras e eficientes, e entregues sob o formato de um novo medicamento para os pacientes.
O principal diferencial destes estudos é a presença de seres humanos como fator a ser analisado – isto é, participantes de pesquisa, tanto saudáveis quanto doentes, que receberão um novo tratamento e serão avaliados a fim de se descobrir como o novo fármaco atua em situações ‘reais’, com pessoas reais, em um ambiente biologicamente complexo. É para isso que um medicamento é criado, e as pesquisas clínicas são a etapa final para validá-lo.
O objetivo é a proteção do público e a transparência no processo de produção de medicamentos. Cada etapa é regulamentada, testada, anotada, validada. Os resultados são públicos e referenciáveis. São analisados por painéis independentes e podem ser consultados pela comunidade médica e científica.
A qualidade da pesquisa clínica pode ser diretamente ligada à evolução contínua da saúde pública em todo o mundo.
COMO TUDO COMEÇA: TESTES EM LABORATÓRIOS E EM MODELOS ANIMAIS
A garantia de segurança de um medicamento é fundamental para seu uso em humanos. Mesmo que haja evidências anedóticas de efeitos positivos na saúde, ou mesmo que os mais avançados modelos computacionais ‘garantam’ que uma certa molécula, em uma determinada dose, poderá atuar de forma decisiva no tratamento de uma doença, jamais haverá qualquer tipo de teste em pessoas antes que potenciais efeitos adversos sejam identificados, ou que a dosagem segura a ser administrada tenha sido determinada.
Como conhecer estes parâmetros sem utilizar humanos como ‘testadores’ prévios?
O segredo está nas etapas pré-clínicas de estudos. Elas são cruciais na obtenção de um corpo robusto de evidências que indicam eficácia e segurança do novo medicamento. Sem estas evidências, não há testes em humanos.
Os estudos pré-clínicos envolvem análises in vitro (utilizando culturas de células) e in vivo (com modelos animais), a fim de obter informações como:
- Perfil farmacodinâmico do princípio ativo em questão: isto é, a maneira como ele atua no corpo;
- Seu perfil farmacocinético: a maneira como o organismo absorve, metaboliza, distribui e excreta a(s) molécula(s) em estudo;
- O perfil de toxicidade: determinar a dose ideal de administração do medicamento, de modo a maximizar os efeitos terapêuticos e minimizar os riscos de danos ao organismo. São avaliados potenciais efeitos tóxicos em diversos órgãos e sistemas, incluindo a possibilidade de neurotoxicidade e teratogenicidade (risco de má formação congênita).
Os resultados destas etapas são compilados de maneira rigorosa e padronizada, utilizando diretrizes determinadas por órgãos e agências reguladoras. Em outras palavras: estas etapas pré-clínicas são tão cruciais que já há um forte controle sobre os dados e os resultados, os quais precisam seguir padrões científicos e éticos estritos. Se um medicamento não for aprovado nestas etapas in vitro e com modelos animais, não chegará às farmácias.
AS QUATRO ETAPAS DA PESQUISA CLÍNICA
Superados os ‘desafios’ dos estudos pré-clínicos, o potencial novo medicamento entra em uma das fases mais marcantes do processo de desenvolvimento: o contato com seres humanos. A pesquisa clínica possui quatro etapas principais, envolvendo um número crescentes de participantes. Vamos conhecer detalhes sobre cada uma delas.
FASE I: Identificando a dose certa
Como diz o velho ditado, “a diferença entre remédio e veneno pode estar na dose”. E encontrar a dosagem ideal só é possível nos testes com pessoas, quando o medicamento será avaliado em meio à infinita complexidade do organismo humano e à variedade de ‘composições’ de saúde e fisiologia de cada um dos participantes da pesquisa.
Vale notar que uma faixa de dosagem segura já foi validada anteriormente, nos testes pré-clínicos. Nesta Fase I, busca-se a otimização da dose ideal.
Na primeira fase dos estudos clínicos, um pequeno grupo de participantes(de 20 a 100, aproximadamente) recebe doses variáveis do medicamento em estudo, baseadas nos perfis de segurança identificados pelos testes pré-clínicos. Os participantes podem ser tanto pessoas saudáveis (o que é mais comum) quanto pacientes que possuem a doença que o medicamento visa a tratar.
Após a administração da droga, os participantes são testados periodicamente a fim de avaliar como a(s) nova(s) molécula(s) está(ão) sendo processada(s) pelo organismo, de maneira similar ao que foi feito nos testes pré-clínicos, ou seja, medindo o perfil de absorção, de metabolização, de distribuição e de excreção. O objetivo é assegurar que o princípio ativo, na forma como foi administrado, é seguro e gera efeitos colaterais toleráveis.
Trata-se, portanto, do desenho de um perfil de segurança – a eficácia em tratar uma doença ainda não está sendo testado neste ponto. Esta é a missão da segunda etapa da pesquisa clínica.
FASE II: Determinando a eficácia
Ao mesmo tempo em que o perfil de segurança do potencial novo medicamento continua sendo testado (na verdade, ele nunca deixa de sê-lo, mesmo após o início das vendas do produto), a Fase II traz a novidade de avaliar, de forma preliminar, a eficiência da molécula como tratamento de saúde. Para tanto, é claro, deve-se testá-la em pessoas que estejam com a doença que o medicamento pretende tratar. Ou seja: aqui, saem os participantes audáveis, entram aqueles que mais precisam de um novo tratamento.
Pode parecer um processo direto e razoavelmente claro, porém esta é uma das fases que mais geram inquietação e dúvidas no público em geral.
Isso porque é na Fase 2 que ocorrem os ‘famosos’ estudos randomizados e com placebos – quando parte dos participantes da pesquisa recebe o novo princípio ativo e parte toma apenas um placebo, ambos sem saber qual é qual. Isso é absolutamente crucial para a qualidade de um experimento. Décadas de estudos médicos já comprovaram a enorme influência que fatores psicológicos têm no curso de uma doença e de seu tratamento. Por isso mesmo que este tipo de exame foi criado, a fim de avaliar, da maneira mais clara e honesta possível, se um novo tratamento realmente traz benefícios à saúde de um paciente.
É importante destacar que, mesmo nos casos em que o participante é alocado no braço placebo, ele não fica sem tratamento. Todos os participantes continuam recebendo a terapia padrão já aprovada e disponível para a doença, garantindo cobertura completa do tratamento e respeitando rigorosamente os princípios éticos da pesquisa clínica.
A Fase II tem o objetivo, portanto, de certificar os resultados da Fase I e de ampliar a compreensão terapêutica sobre o princípio ativo, em um cenário que envolve pessoas que estão com a doença que o novo medicamento pretende tratar.
Participam de estudos de Fase II cerca de 100 a 300 pacientes.
FASE III: Confirmando as hipóteses
Um medicamento em testes que passou pela Fase II demonstrou potencial de que pode, sim, trazer benefícios à saúde dos pacientes e tratar doenças específicas, de maneira segura. Falta garantir sua eficiência no contexto amplo e diverso da população em geral.
Para isso, a Fase III envolve um número relativamente grande de participantes (os números podem chegar a 10 mil), que serão monitorados em questões como:
- percepção de efetividade da droga,
- comprovação de efeitos positivos no organismo,
- presença e intensidade de efeitos colaterais e
- comparação de todos estes fatores com tratamentos já existentes e aprovados para a doença em questão.
Esta é a “fase final” que deve ser passada para garantir aprovação pelas agências regulatórias.
FASE IV: Acompanhando junto ao público
A Fase IV ocorre ‘no mundo real’. Nessa etapa, o novo medicamento já foi aprovado para comercialização e está em uso pela população. Isso não significa, todavia, que deixou de ser monitorado pela indústria farmacêutica.
Esta fase é conhecida como ‘post-marketing’, ou seja, pós-entrada no mercado, e acompanha a evolução no uso do medicamento, os relatos de efeitos colaterais (que talvez não tenham sido percebidos nas etapas anteriores, dado o número reduzido de participantes) e possíveis usos off-label do princípio ativo.
Em muitos casos, a Fase IV é considerada como recorrente, sem limitações temporais, com um acompanhamento constante a fim de construir o perfil de segurança da droga em diferentes populações, assim como seu perfil de atuação em concomitância com outros tratamentos de saúde, sejam eles já consolidados, sejam eles novos.
Como vimos acima, existe uma grande complexidade no processo de aprovação e comercialização de um novo medicamento. Há vários ‘checkpoints’ nesse caminho que buscam garantir (a palavra é usada em seu senso mais estrito aqui), de forma sistemática e cientificamente acurada, a segurança e eficiência de um fármaco. Todas as etapas são regidas por um conjunto de regras pré-determinadas e que devem ser seguidas com precisão.
QUEM REGULA TODOS ESSES DADOS?
Medicamento é coisa séria. Saúde pública, ainda mais. Na época da COVID-19, aprendemos de forma abrupta o que isso significa: houve muita discussão sobre o uso de formas de prevenção e tratamento ainda não cientificamente comprovadas contra a doença. Deveria o público poder utilizar medicamentos potencialmente benéficos, mas sem comprovação real? Deveria o poder público distribuir vacinas que ainda não tinham sido plenamente testadas? Seguir os protocolos tradicionais – fortes garantias de segurança, eficiência e confiabilidade – era mais importante do que oferecer soluções imediatistas, mas, talvez, sem eficiência?
O que ficou claro dessas decisões é que colocar qualquer tipo de medicamento no mercado não é um processo simples, rápido ou que possa ser feito ‘de qualquer jeito’ ou pulando etapas. O corpo regulatório que determina os requisitos para elaboração e comercialização de fármacos é um dos mais bem coordenados em termos mundiais, e aqui no Brasil a ANVISA possui um papel fundamental na proteção da saúde da população, sendo uma das agências reguladoras mais rigorosas do mundo.
É a ANVISA que monitora a condução dos estudos e pesquisas clínicas e verifica se elas seguiram os critérios científicos, médicos, éticos e de qualidade adequados. Suas diretrizes estão alinhadas com as principais agências regulatórias mundiais (por meio de protocolos compartilhados como o Council for Harmonisation (ICH) e o Good Clinical Practice (GCP)), criando um contexto em que um medicamento aprovado aqui no Brasil tem grandes chances de ser liberado para uso também em outros países. Não é fácil ser aprovado pela ANVISA, mas buscar essa aprovação abre portas no mundo inteiro.
É importante notar que, apesar de estarmos falando sobre ‘burocracia’, o processo de avaliação e aprovação de medicamentos é bastante dinâmico. Tanto a ANVISA quanto outras agências regulatórias mundiais respondem com relativa rapidez a mudanças no mundo da saúde, criando novas regras e atualizando protocolos para torná-los mais adequados aos novos tempos e a novas evidências científicas.
Por exemplo, ao longo dos últimos anos, a adoção de formas analíticas modernas e de novas metodologias de testagem permitiram aprimorar o fluxo de validação e testagem de moléculas, e isso já foi refletido em atualizações protocolares dessas entidades, resultando em etapas mais rápidas de validação de fármacos, porém com a mesma qualidade no resultado final.
OS (NADA PEQUENOS) DESAFIOS DA PESQUISA CLÍNICA
Realizar pesquisas clínicas para novos medicamentos está longe de ser um processo simples e rápido. Pelo contrário: o rigor no controle dos dados e o respeito com a saúde dos participantes demandam máximo cuidado e atenção, um corpo técnico experiente e uma infraestrutura adequada. Tudo isso tem seu custo, tanto em termos de tempo quanto de investimento, o que ajuda a explicar por que ainda é tão caro colocar um novo medicamento no mercado.
A maior complexidade relacionada às pesquisas clínicas é o fator humano. Afinal, elas envolvem testes com participantes de pesquisa, tanto saudáveis quanto doentes, que precisam receber medicamentos ainda não comprovados, porém de forma segura e não deletéria à saúde. Essas pessoas devem ser selecionadas cuidadosamente, monitoradas por um longo período e de forma cientificamente acurada, e precisam, por conta própria, seguir estritamente o protocolo de tratamento sugerido. Perceba quantas variáveis existem para cada um dos fatores acima. Todas elas são levadas em conta nos resultados finais.
O recrutamento de pacientes é uma das etapas mais desafiadoras da pesquisa clínica. Por isso, a indústria farmacêutica frequentemente conta com o apoio de parceiros especializados, que possuem acesso a centros de saúde e a bases de dados com potenciais participantes. Esses participantes precisam atender a critérios específicos de saúde, além de serem cuidadosamente informados sobre os objetivos, os procedimentos e os potenciais riscos do estudo. Todas essas informações constam no Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE), um documento detalhado que apresenta de forma clara os possíveis efeitos do medicamento, a natureza exploratória da pesquisa e os direitos do participante. É fundamental reforçar que a participação é totalmente voluntária e o indivíduo pode deixar o estudo a qualquer momento, sem qualquer tipo de penalidade ou prejuízo ao seu tratamento convencional.
Uma vez incluído no estudo, o participante deve seguir rigorosamente o uso do medicamento conforme as orientações: na dose, no tempo e da forma indicada. Sua saúde é constantemente monitorada por uma equipe especializada, garantindo a segurança ao longo de todo o processo. Trata-se de uma jornada complexa, que exige precisão, cuidado e experiência técnica para garantir não apenas a validade dos resultados, mas, sobretudo, a integridade e o bem-estar dos pacientes.
PESQUISAS CLÍNICAS EXIGEM CENTROS DE EXCELÊNCIA
Por representarem a etapa final antes da aprovação de um medicamento, as pesquisas clínicas seguem os padrões de controle e qualidade mais rigorosos destinados à indústria farmacêutica. A fim de cumpri-los, portanto, deve-se trabalhar ao lado de parceiros altamente qualificados.
Participam dos estudos clínicos hospitais e centros de saúde e de pesquisa acadêmicos (usualmente vinculados a grandes universidades), hospitais públicos e privados, clínicas especializadas e empresas com o enfoque na área da saúde. Fundamental é possuírem corpo técnico e infraestrutura capazes de administrar os exames com pacientes, monitorá-los e entregar análises de alta qualidade.
O modelo ideal de realização de pesquisas clínicas é em centros especializados, locais que unem, em uma mesma infraestrutura, ambientes adequados para recebimento e monitoramento de pacientes, equipe qualificada, laboratórios analíticos e procedimentos operacionais otimizados, gerando um fluxo de informações de alta qualidade e que reduza os ‘ruídos’ sempre presentes em estudos com humanos.
No Brasil, a SYNVIA é um exemplo de referência em pesquisa clínica, da fase I à IV. A empresa possui mais de 20 anos de atuação na área de análises para a indústria farmacêutica, sendo um dos mais conceituados centros de pesquisa multisite de todo o país. Um de seus principais diferenciais com relação às pesquisas clínicas é o fator humano: são mais de 150 mil participantes cadastrados em banco de dados (ao menos 50 mil destes são contatados todos os meses pela empresa para participar de testes), permitindo a inclusão de grupos amplos e com o recorte ideal para cada tipo de estudo.
Após a seleção para participação, os participantes de pesquisa contam com uma infraestrutura especialmente projetada para a condução dos experimentos: são mais de 160 leitos em quatro enfermarias, com assistência média 24 horas por dia, e integração com os laboratórios de análises, que abrigam equipamentos de alta performance e de última geração.
Dessa forma, com monitoramento inteligente e um processo fluido e otimizado de obtenção de dados, é possível reduzir o tempo dos estudos e aprimorar a obtenção de resultados confiáveis – gargalos que costumam encarecer as etapas clínicas em outras situações. Conheça mais detalhes sobre os serviços da SYNVIA e sua atuação em pesquisas clínicas neste link.
PESQUISA CLÍNICA: UM SINÔNIMO DE QUALIDADE, DE RIGOR E DE VIDA
Levados em consideração todos os pontos discutidos acima, fica mais fácil compreender por que colocar um novo medicamento no mercado pode levar anos – até mesmo décadas.
No mundo apressado e imediatista em que vivemos, esperar tantos anos pode parecer uma terrível perda de tempo e de recursos; todavia, dinamizar demais o processo de aprovação poderia resultar em danos à saúde ou tratamentos pouco eficientes, e isso é algo inconcebível. Qualidade demanda tempo e investimentos. Os resultados são refletidos em uma melhora crescente e constante na qualidade de vida da população. Isso não tem preço.
Não é exagero dizer que a maior parte das pessoas, hoje, pode gozar de uma vida saudável graças a medicamentos – pelo menos uma vez na vida, todo mundo já tomou um remédio, seja ele um antibiótico, seja um antitérmico ou até mesmo um analgésico – que resultou em alívio de sintomas, fortalecimento da saúde, em cura. Em todos esses casos, podemos ter a certeza de que a substância utilizada passou por pesquisas clínicas, testes rigorosos que garantiram sua eficácia e segurança.
A pesquisa clínica, com todo o seu rigor, seus controles e ‘burocracias’, está por trás dos maiores avanços em saúde pública do último século. É justamente essa aderência a dados sólidos que permite que a indústria progrida cada vez mais forte, estimulando avanços tecnológicos e possibilitando, a cada ano, novas formas de tratamento a milhões de pessoas.
